Иммунитет не всегда успешно борется с раком, потому что опухолевые клетки могут маскироваться под нормальные, избегая распознавания иммунной системой. Они вырабатывают вещества, которые подавляют иммунный ответ, тем самым создавая микроокружение, способствующее их выживанию и размножению.
Кроме того, рак является сложным и динамичным заболеванием, в котором опухолевые клетки могут изменять свои характеристики и адаптироваться к воздействию иммунной системы. Это делает борьбу с раком ещё более сложной задачей, требующей комплексного и многоуровневого подхода к лечению.
Как злокачественные образования обманывают нашу защитную систему
Иммунная система представляет собой сложный и многослойный механизм, который безусловно эффективно противостоит различным патологическим микроорганизмам, включая вирусы, бактерии и грибки. Эта защита также направлена на выявление и уничтожение видоизменённых клеток организма, которые могут трансформироваться в опухоли. Однако сбои в её функционировании, будь то генетические или иные факторы, могут сбить с толку защитные механизмы, что позволяет злокачественным клеткам одержать победу. Как только опухоль достигает больших размеров, она становится способной не только игнорировать атаки иммунной системы, но и манипулировать ею, перенастраивая защитные клетки для своих целей. Изучив методы, с помощью которых опухоли подавляют иммунные реакции, мы сможем создать эффективные методы противодействия и активировать защитные силы организма для борьбы с заболеванием.
И что, если иммунная система «проснётся»?
Истинно новым является то, что было забыто в прошлом. Специальные вакцины против рака начали разрабатывать учёные из НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова в конце 20-го — начале 21-го века. Однако немногие помнят, что уже в 19 веке медицинская наука начала наблюдать интересное явление: у пациентов с опухолями, заболевших инфекцией, происходило выздоровление. Опухоли начинали разрушаться!
Почему же это происходило? Позднее выяснили, что это результат активации иммунной системы, которая, пробуждаясь, начинает распознавать опухолевые клетки, ранее избегавшие её внимания. Новые направления медицины начали развиваться, но вскоре им на смену пришли лучевая и химиотерапия, которые принесли свои результаты, а о значении иммунной системы на время забыли.
Прошло много лет, и стало ясно, что ни химиотерапия, ни лучевая терапия не могут считаться всеобъемлющими решениями. Потребность в дополнительных методах, которые станут способствовать восстановлению иммунных реакций против рака, вновь привлекла внимание исследователей к клеткам иммунной системы.
Почему опухоль оказывается сильнее лимфоцитов
Почему же иммунная система оказывается бессильной перед злокачественными клетками? Наш организм можно сравнить с обществом: наиболее активно и эффективно защищают свои права те, кто сам по себе не имеет серьёзных проблем.
«Опухолевые клетки вырабатывают вещества, подавляющие активность лимфоцитов, — объясняет заведующая отделом онкоиммунологии, доктор медицинских наук Ирина Александровна Балдуева. — Порой, когда лимфоцит сталкивается с опухолевой клеткой, он может не атаковать её, а сам становится жертвой: опухоль активирует механизм смерти лимфоцита. Это происходит из-за её способности к адаптации и стремления защитить себя. В опухолевом очаге размером 3,5 см ученые фиксируют более ста тысяч мутаций. В некоторых случаях невозможно определить, к какому полу принадлежит опухолевая клетка…»
Из-за множества мутаций и быстрого деления опухоли иммунная система теряет способность распознавать опасные клетки, которые ранее были её собственными. Есть даже предположение, что в этом процессе активно участвуют… нормальные, здоровые клетки, соседствующие с опухолью. Они начинают вырабатывать факторы роста, способствующие развитию новообразования.
Почему иммунитет не обнаруживает рак: новейшие открытия учёных
Недавние исследования продемонстрировали различия в реакциях иммунной системы на нормальные ткани и злокачественные процессы. В организме человека действуют естественные защитные механизмы, которые постоянно контролируют состояние клеток. Если одна из них оказывается повреждённой, её быстро распознают как чуждую и начинают атаку.
Тем не менее, некоторые из таких «неправильных» клеток могут выживать и давать начало злокачественным опухолям, и защитные механизмы оказываются неэффективными. Учёные открыли новый способ, с помощью которого рак «маскируется» от иммунитета. Он основан на генетической программе, обнаруженной в 30 различных опухолях, включая меланому, и результаты исследования были опубликованы в журнале Cell. Руководитель исследования, доктор медицинских наук Нирошана Анандасабапати из Университета Бригама Янга в США, комментирует достижения:
«Наше исследование указывает на новую цель для иммунотерапии, а также предоставляет обоснование того, почему иммунная система не может распознать опухолевую ткань. Эта генетическая программа помогает уравновесить активность иммунной системы, препятствуя некоторым её реакциям против нормальных органов и тканей, тем самым создавая «слепое пятно» для распознавания и атаки раковых клеток».
Учёные изучили мононуклеарные фагоциты — разнообразную группу клеток, которые в иммунной системе выполняют роль «пожирателей», поглощая чуждые частицы и погибшие клетки организма.
Кроме того, мононуклеарные фагоциты выполняют ещё одну важную функцию: они представляют на своей поверхности захваченные вещества и обучают T-лимфоциты, чтобы те могли атаковать «чужаков» и сохранять «своих». Эта генетическая программа, способствующая маскировке рака, функционирует во всех мононуклеарных фагоците, присутствующих в периферических органах.
Программа активируется, когда клетка проникает в ткань. Она существует как у плода, так и у взрослого человека и, согласно мнению исследователей, сильно влияет на развитие множества видов рака. Учёные предполагают, что работа этой программы регулируется «инструкторной» молекулой интерфероном-гамма, играющей значимую роль в иммунной регуляции.
Показатели IFN-гамма при меланоме значительно увеличиваются по сравнению с обычной кожей. Иммунная реакция, регулируемая IFN-гамма, содействует выживанию клеток меланомы. Исследователи приходят к выводу, что в этой программе могут находиться молекулы, помогающие иммунной системе снизить воспалительные процессы, но в то же время способствующие невидимости раковых клеток.
Среди исследованных генов ключевым считается супрессор цитокиновой сигнализации 2 (SOCS2). При его отключении у лабораторных мышей, иммунная система обретает возможность успешно обнаруживать и уничтожать клетки меланомы и тимомы. Также наблюдается улучшение реакции на вакцинацию и развитие аутовоспалительных процессов. Объясняет Нирошана Анандасабапати:
«Наше исследование продемонстрировало, что рак вызывает тканево-специфическое развитие иммунитета для своего маскирования, но отключение SOCS2 позволяет их выявлять. Это поможет лучше понять, как иммунная система запрограммирована на распознавание раковых клеток, а также провести разработку новых подходов к лечению, основанных на молекулярно-генетических характеристиках опухолей».
Связь между онкологическими заболеваниями и человеческим иммунитетом
Иммунная система функционирует по принципу: если в организме появляется незнакомый элемент (вирус, бактерия, грибок или другой патоген), он сразу же подвергается атаке.
Так же иммунитет реагирует и на собственные аномальные клетки, возникающие в результате ошибок деления. Эти клетки обладают неправильной структурой и могут преобразовываться в раковые. В идеале иммунная система должна их вылавливать и нейтрализовать, но иногда она не справляется с данным заданием.
Вот несколько причин, по которым иммунитет может оставить раковые клетки без внимания:
- Раковые клетки производят компоненты, которые замедляют или блокируют активность иммунных клеток и подавляют иммунный ответ.
- Эти клетки меняют свои поверхностные характеристики и становятся «невидимыми» для системы защиты.
- В организме могут существовать мутации в генах, отвечающих за распознавание и идентификацию опухолей.
- С возрастом, при хроническом стрессе и других заболеваниях, таких как ВИЧ, гепатит или вирус папилломы человека, активность иммунных клеток снижается, что приводит к бесконтрольному делению раковых клеток и их распространению.
- У пациентов с аутоиммунными заболеваниями иммунная система может начать атаковать свои собственные клетки вместо борьбы с раковыми образованиями.
Понимание механизмов противоопухолевого иммунитета открывает новые горизонты в терапии рака, направленной на стимуляцию естественных защитных функций организма и преодоление преград, создаваемых опухолями. Полтора десятка лет назад произошёл прорыв в онкологии — появились иммуноонкологические препараты, влияющие на саму опухоль и «активирующие» иммунную систему пациента для уничтожения раковых клеток.
Хотя иммунотерапия пока не является панацеей для всех видов рака, она считается одним из самых многообещающих направлений в борьбе с онкологическими заболеваниями, в том числе и с наиболее агрессивными.
• CAR-T клеточная терапия — подразумевает генетическую модификацию Т-лимфоцитов пациента с целью повышения их способности выявлять и уничтожать злокачественные клетки.
• Противоопухолевые вакцины — ориентированы на активацию иммунной системы для идентификации и атаки раковых клеток. Эти вакцины предназначены для лечения уже существующих опухолей, а не для предотвращения. Индивидуализированные вакцины против рака, созданные на основе генетической информации о конкретном пациенте, показывают особенно высокую эффективность.
• Ингибиторы контрольных точек иммунной системы – это препараты, которые блокируют молекулы, отвечающие за подавление активности иммунных клеток, в результате чего иммунитет получает возможность вновь начинать борьбу с опухолями.
Должное внимание к образу жизни существенно влияет на эффективность противоопухолевого иммунитета. Повседневные привычки способны либо ослаблять, либо усиливать нашу защиту от раковых заболеваний.
• Правильное питание имеет критическое значение для профилактики рака. Некоторые продукты могут существенно укреплять противоопухолевый иммунитет. К таковым относятся: лук, чеснок, зеленый чай, помидоры, а также ягоды, особенно черника и клюква, и жирные виды рыбы.
• Физическая активность способствует улучшению циркуляции иммунных клеток, что усиливает их способность выявлять и уничтожать злокачественные клетки.
• Умение справляться со стрессом, используя техники медитации, дыхательные упражнения или занятия йогой, также способствует поддержанию эффективности противоракового иммунитета.
Иммунная система — ключевой компонент нашего здоровья, который следует поддерживать и активно охранять. Однако важно помнить, что самым надежным методом борьбы с раком является ранняя диагностика, что стимулируется различными программами скрининга и диспансеризации, а Ведением здорового образа жизни, который включает в себя сбалансированное питание и регулярные физические нагрузки.
Как природные механизмы иммунной системы человека могут помочь в победе над раком? Что для этого необходимо сделать? Профессор Николай Тупицын делится своим мнением
Профессор Николай Тупицын, заслуженный деятель науки России и заведующий лабораторией иммунологии гемопоэза в НМИЦ онкологии имени Н. Н. Блохина, рассказал о текущем состоянии и перспективах клинической диагностики рака. Как именно естественные иммунные механизмы могут помочь в решении проблемы рака, и что для этого требуется?
— Расскажите, пожалуйста, о деятельности вашей лаборатории иммунологии гемопоэза?
— Наша лаборатория имеет специфическую направленность и несколько отличается от стандартной клинической диагностики. Мы проводим исследования клеток костного мозга у пациентов с онкологическими заболеваниями. Иногда пациент после успешного лечения считается выздоровевшим, но в его организме могут оставаться редкие опухолевые клетки. Их количество настолько мало, что по всем внешним параметрам он выглядит здоровым, однако спустя некоторое время у него может возникнуть рецидив и метастазы, что указывает на неполное лечение.
Единичные опухолевые клетки, сохранившиеся после химиотерапии в костном мозге или крови, указывают на минимальный уровень заболевания. Такие клетки можно выявить на завершающем этапе хирургического или химиотерапевтического лечения. Проблема заключается в том, что на сегодняшний день не существует метода, который мог бы избирательно уничтожать опухолевые клетки.
Все известные методы химиотерапии, а иногда и иммунотерапии, воздействуют не только на злокачественные, но и на здоровые клетки. Это приводит к различным побочным эффектам, таким как цитопения, снижение уровня лейкоцитов и развитие геморрагических синдромов. Мы стремимся разработать новые методы лечения, которые смогут избирательно уничтожать остаточные опухолевые клетки.
— Какие селективные методы воздействия на опухолевые клетки имеют место на сегодняшний день?
— Мы уделяем внимание поиску молекул, которые могут быть обнаружены только на опухолевых клетках. В частности, мы исследуем гликаны и способы целенаправленного уничтожения раковых клеток. Существует интересный механизм взаимодействия антител с опухолевыми клетками.
Антитела связываются с опухолевой клеткой с одной стороны, а с другой – захватывают жиры из окружающей среды. Затем антитело проникает в клетку с жирами, что приводит к её гибели от избытка жира.
— Какие актуальные направления можно выделить в иммунологии гемопоэза?
— Мы продолжаем разрабатывать новые подходы, учитывая, как организмы борются с опухолями. Важно учитывать эволюционные механизмы, чтобы понимать, как млекопитающие в целом противостоят опухолям. На самом раннем этапе формирования опухоли, когда речь идет о лишь отдельных потенциально злокачественных клетках, на них образуются опухоль-ассоциированные углеводные антигены.
Эти антигены практически не встречаются на здоровых тканях. Они присутствуют только в эмбриональный период развития, а у взрослых их уже практически нет. Эти антигены становятся мишенью для врождённого гуморального иммунитета. Таким образом, наш организм изначально имеет противораковую защиту!
Однако со временем этот иммунитет ослабевает, поскольку не становится активным, как, например, иммунный ответ на Covid-19. В определенный момент клетка начинает размножаться и вызывать опухолевый процесс, так как защитные механизмы её не распознают и не уничтожают. Наша задача заключается в том, чтобы помочь восстановить эти врожденные иммунные механизмы, чтобы пациент смог бороться с раком естественным образом. Более того, антитела, направленные против опухоль-ассоциированных углеводов, очень многообещающие — они не повреждают здоровые ткани и не травмируют организм.
— Если будет разработан метод стимуляции врожденного иммунитета, чем он будет отличаться от существующих методов иммунотерапии?
— Иммунотерапия чаще всего подразумевает введение конкретного иммунологического препарата, который связывается с опухолевой клеткой и уничтожает её. В некоторых случаях это может быть воздействие на механизмы, ведущие к усилению иммунного ответа. В отличие от приобретённого иммунитета, врожденный иммунитет, прежде всего, не может быть активирован через антигены.
Мы находимся в поиске новых методов стимуляции. Существует надежда на иммунные адъюванты, но возможно, что это будет адаптивная иммунотерапия, при которой вводятся активные антитела. Кроме того, врожденный иммунитет является неспецифическим, то есть он не запоминает, на какие антигены воздействовал, однако охватывает более широкий спектр антигенов. Его преимущество заключается в том, что данный иммунный ответ направлен на опухоль-ассоциированные раковые антигены и способен эффективно удалять опухолевые клетки.
— Существуют ли современные диагностические методики, позволяющие выявлять минимальные проявления болезни при раке? В каком порядке назначаются такие анализы?
— Да, такие методы действительно существуют, однако мы не можем применить их ко всем пациентам. На данный момент исследования костного мозга не включены в стандартную диагностику для онкологических больных. Они проводятся либо в рамках научных проектов, либо по специальным протоколам. Тем не менее, каждый врач имеет возможность, при наличии показаний, назначить подобные исследования на платной основе: изучить пораженный костный мозг и оценить распространенность процесса. В рамках научных протоколов такие исследования проводятся бесплатно.
— Можно ли ожидать, что в будущем данное обследование станет частью стандартов и будет доступно для всех пациентов бесплатно?
— Да, мы активно работаем над этой задачей.
— В чем заключается специфика данного обследования? Какой объем материала необходим для уверенного подтверждения наличия минимальной остаточной болезни?
— Для острых и хронических лейкозов, а также множественной миеломы пороговое значение составляет 0,01%, при котором можно утверждать, что лечение было неудачным. Для солидных опухолей четкие стандарты отсутствуют. Однако в костном мозге нет эпителиальных (опухолевых) клеток, поэтому даже небольшое их присутствие считается поражением при раке.
Для диагностики необходимо проанализировать минимум 20 миллионов миелокариоцитов, чтобы обнаружить единичные клетки. Этот процесс требует значительных усилий: в стандартных иммунологических исследованиях анализируют около 1000-5000 клеток. Тем не менее, объем исследуемого материала невелик, так как в костном мозге концентрация клеток в 20-25 раз выше, чем в периферической крови, и для этого исследования достаточно всего 0,5 мл костного мозга.
— О чем вы расскажете на своем докладе «Диагностика минимальной болезни в онкологии»?
Доклад о минимальной остаточной болезни в онкологии
Одним из первоочередных вопросов в онкологии является точное стадирование рака. Например, рассмотрим случай с раком молочной железы: пациентка поступила с локализованным раком 1-2 стадии, и вдруг в процессе обследования мы находим опухолевые клетки в костном мозге. Как такое могло случиться? В моем докладе я покажу, что опухолевые клетки могут рассеиваться уже на самых ранних этапах заболевания.
Будут приведены примеры из различных нозологий. Я также расскажу о существовании методов селективной эрадикации раковых клеток.
В основном мой доклад будет сосредоточен на выявлении минимальных остаточных болезней при солидных опухолях. Я также упомяну случаи, относящиеся к опухолям крови, однако эта тема не является главной, так как проблема более тщательно исследована в случае заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей.
К примеру, после лечения ребенка с лейкозом мы не видим опухолевых клеток на морфологическом уровне, однако выявляем минимальную остаточную болезнь. Мы обнаруживаем клетки, которые сложно отличить от нормальных, и даже при нахождении 0,01% таких клеток в костном мозге это считается неудачей лечения.
В такой ситуации возможно интенсифицировать терапию для полного удаления этих клеток. Обычно это достигается с помощью высокодозной химиотерапии и трансплантации. На данный момент нет селективных методов, но все же мы добиваемся значительных результатов с помощью имеющихся способов.
Для диагностики серьезных опухолей наличие всего 0.01% аномальных клеток, как в случае с лейкозами, оказывается недостаточным. В данном контексте необходимо обнаружить одну единичную клетку на десять миллионов клеток костного мозга. Причем пациент может чувствовать себя вполне здоровым: отсутствие симптомов, а также нормальные результаты КТ и МРТ не настораживают. В таких случаях требуется обдуманный подход: необходимо выслеживать эти клетки, наблюдать за ними и разработать методы для их уничтожения.
Что касается солидных опухолей и лейкозов, то на сегодняшний день интенсивность химиотерапии достигла критической точки. Увеличение дозировки становится рискованным для жизни. В связи с этим, активно исследуются возможности иммунологических подходов. Например, сейчас заслуживают популярности антитела, а также методы, которые воздействуют на ингибиторы контрольных точек. Однако пока нет достаточно специфичных методов, работа над ними находится в стадии разработки – именно этим я занимаюсь в своей деятельности.
Это направление исследований является достаточно сложным, и в этом нам помогает команда под руководством профессора Бовина из института биоорганической химии. Они превосходно разбираются в углеводных детерминантах и способны исследовать антитела к 600 различным углеводным детерминантам в сыворотке крови, выявляя, где наблюдается дефицит и какого рода сочетания антител напоминают опухолевые. Мы совместно работаем на этом научном фронте.
Мы активно развиваем данное направление, организуем международную конференцию под названием «Иммунология гемопоэза» и публикуем материалы в одноименном журнале на русском и английском языках. С 2006 года нас приглашают участвовать в международных фундаментальных конференциях по молекулярной онкологии, где всегда присутствует тема минимальной остаточной болезни. Это действительно важные исследования, которые дают возможность глубже понять механизмы внутренней борьбы организма, а именно противостояние врожденного гуморального иммунитета опухолевым клеткам, что в будущем может стать основой для иммунопрофилактики и иммунотерапии рака.
В области онкогематологии вопрос минимальной остаточной болезни изучен более глубоко, и детальные данные нашей лаборатории о наличии даже одной лейкозной клетки вполне могут послужить основанием для усиливающей терапии, включая возможности трансплантации. Однако в случае с солидными опухолями ситуация выглядит иначе. Тем не менее, в новых международных классификациях введен индекс TNM – tumor (опухоль), nodus (лимфоузлы) и metastasis (метастазы). В индексе метастазов присутствует пометка I, что указывает на использование иммунологических и молекулярных методов для их выявления. Мы выступаем за расширение этого подхода и определение случаев, когда метастазы выглядят как I+, что может потребовать изменения тактики лечения пациента.
Нам необходимо проводить широкомасштабные исследовательские проекты по антигликанам в сыворотке крови. Ведь интересует вопрос, насколько применение тех или иных антител может способствовать устранению минимальной остаточной болезни? Если это окажется возможным с помощью иммуно-адъювантов или адоптивного введения подходящих антител, это можно будет считать шагом в сторону иммунопрофилактики заболеваний раком.
Профилактика рака представляет собой отдельную, давно развивающуюся сферу. Это борьба с канцерогенными факторами, с выхлопными газами, курением и другими негативными воздействиями. Иммунопрофилактика же подразумевает контроль состояния иммунной системы, осуществляющей защиту от онкологических заболеваний. Этот путь и должен стать основополагающим в нашей борьбе с данным опасным недугом.
С нашей точки зрения, первоочередное внимание следовало бы уделить группам риска: людям с неблагоприятной наследственностью, курильщикам, работникам вредных производств и тем, кто имеет обремененный анамнез, включая пациентов, прошедших противоопухолевую терапию. В перспективе такая практика может быть расширена, охватив все население.
Возможно, это не совсем корректно. Рецидив обозначает рецидивирование заболевания на прежнем месте из-за недостаточной терапии: либо врач допустил ошибку, либо не было возможности удалить опухоль полностью. Что касается отсроченного метастазирования, то оно, безусловно, связано с упущенной минимальной болезнью.
В целом, эта секция окажется весьма увлекательной. Уверен, что она будет интересовать всех, кто задумывается о проблемах рака, включая его стадирование. Особенно хочу привлечь внимание к этому вопросу тех, кто работает над государственной программой борьбы с раком. В любом случае, я постараюсь представить материал так, чтобы он был воспринимаемым и интересным для широкой аудитории.